色氨酸作为人体必需氨基酸，参与人体蛋白质的合成、信号调控以及代谢的调节，对人体的生长和健康至关重要。色氨酸主要通过三条途径代谢：5-HT途径、犬尿氨酸KYNA途径以及吲哚类衍生物途径，后者主要由肠道菌群代谢产生，这三条途径上大部分代谢产物已被证实具有重要且广泛的生物活性，本期两篇论文揭示了犬尿氨酸和吲哚类物质的新作用。
一、Microbiome | 肿瘤定植变异链球菌代谢重编程肿瘤微环境并促进口腔鳞状细胞癌
口腔鳞状细胞癌(OSCC)是头颈部癌的主要致死原因，其发病机制尚不明朗。本研究发现OSCC患者唾液可促进大鼠模型中OSCC发展，且患者唾液及组织中犬尿烯酸(KYNA)水平较高。瘤内变异链球菌通过其蛋白抗原c (PAc)促进KYNA产生，改变肿瘤微环境，加速中性粒细胞扩增并诱导T细胞衰竭，促进OSCC的进展，本研究强调了通过干扰口腔微生物群和代谢以防治OSCC的潜力，为OSCC的预防和治疗提供了新的见解。
1. 为探究口腔微生物群与OSCC的关系，给4-硝基喹啉N-氧化物处理大鼠施用OSCC（口腔鳞癌）、OLK（口腔白斑）患者及健康对照唾液。病理和免疫分析显示OSCC和OLK唾液均显著促进大鼠口腔癌病演进，增强了肿瘤细胞的增殖能力，改变了免疫微环境，且OSCC唾液的作用更为显著。
2. 通过UPLC-MS/MS代谢组学分析鉴定出38种在口腔癌发生过程中差异最显著的代谢物。其中，KYNA（犬尿氨酸）在OSCC唾液中显著上调，且其水平随着病情的恶化而逐渐升高。进一步验证显示，OSCC患者唾液和肿瘤组织中KYNA水平明显高于健康对照和邻近非肿瘤组织。此外，色氨酸代谢酶，如TDO2、IDO1和IDO2等，在HNSCC肿瘤组织中显著上调。以上结果表明KYNA参与调节OSCC的发病机制。
3. 在机制方面，通过qPCR等技术发现OSCC患者肿瘤组织中变形链球菌的丰度显著增加，进一步实验表明，变形链球菌能穿透并定植在口腔粘膜上皮下，促进KYNA的产生；体外细胞共培养和小鼠模型实验均证实，变形链球菌可通过表面蛋白Pac调控KYNA生成，诱导免疫抑制的肿瘤微环境，进一步通过scRNA-seq结合免疫组化发现，KYNA可促进一种优先表达S100a8/S100a9且高度免疫抑制的中性粒细胞类型的免疫浸润。
4. 最后在药物治疗方面，本研究发现KYNA会使得PD-1/PD-L1阻断疗法的反应性变差，并在临床肿瘤样本中验证了KYNA相关信号通路与OSCC患者预后不良相关。
参考文献
Zhou J, Hu Z, Wang L, et al. Tumor-colonized Streptococcus mutans metabolically reprograms tumor microenvironment and promotes oral squamous cell carcinoma. Microbiome. 2024.
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二、Med | 4-羟基吲哚揭示内膜异位症：非侵入性诊断与微生物疗法的新可能
子宫内膜异位症是一种妇科疾病，是导致女性不孕的主要原因之一，目前尚无有效治愈方法。该研究通过分析患有子宫内膜异位症女性的粪便样本，结合肠道代谢组学和微生物群特征，识别出一种由肠道细菌衍生的治疗候选药物——4-羟基吲哚（4HI）。4HI能够有效防止子宫内膜异位症病变的形成，促进病变的消退，并减轻与该疾病相关的疼痛。此外，研究还发现了多种细菌衍生代谢物的变化，这些代谢物有潜力用于疾病的非侵入性诊断。
1. 通过代谢组学分析子宫内膜异位症（EMS）患者与健康女性的粪便样本，共识别出371种不同的代谢物，子宫内膜异位症组有50种代谢物丰度降低，11种代谢物丰度增加。
2. 通过ROC曲线评估筛选出亚油酸、2′-脱氧腺苷、腺嘌呤、胞嘧啶和腺苷等12种代谢物在子宫内膜异位症中具有诊断能力。进一步分析发现，嘌呤代谢在EMS中受到显著影响。
3. 通过16S分析发现，在EMS中，瘤胃球菌属，粪杆菌属，Alistipes和罗斯氏菌属显著减少，Erysipelatoclostridium，链球菌，乳酪杆菌，放线菌和Tyzzerella显著增加。结合代谢组和微生物群之间的生物学和统计学相关性，发现4HI丰度与粪杆菌属、毛螺菌和 嗜胨菌呈正相关，而与Dorea呈负相关。
4. 动物实验发现，4HI在疾病的小鼠模型和用人子宫内膜异位细胞异种移植的小鼠中消退了相关炎症和痛觉过敏的发生和进展。
参考文献
Talwar C, Davuluri GVN, Kamal AHM, et al. Identification of distinct stool metabolites in women with endometriosis for non-invasive diagnosis and potential for microbiota-based therapies. Med. 2024.
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