靶向TREM2的药物研发进展 髓系细胞触发受体-2 (TREM2，triggering receptor expressed on myeloid cells-2)是一种主要表达于中枢神经系统小胶质细胞的细胞表面受体，在调节小胶质细胞能量代谢和表型转化中起重要作用。目前，TREM2已被开发为阿尔茨海默症（AD）、实体瘤等疾病的潜在靶点。
靶向TREM2的生物药研发进展（药渡数据）
在肿瘤研究领域，最近的研究表明，通过抗TREM2抗体重构肿瘤相关巨噬细胞是一种很有前途的方法。检查点免疫治疗可以释放T细胞控制肿瘤，但会被免疫抑制的髓系细胞破坏。抗TREM2单克隆抗体联合抗PD-1治疗可抑制肿瘤细胞生长，促进肿瘤回归；小鼠实验证实，阻断TREM2蛋白可增强PD-1抗体的作用，使小鼠肿瘤完全消失。
TREM2的分布和信号通路
TREM2与配体结合，介导广泛而复杂的生理作用
TREM2基因突变体R47H同APOE基因一样，是晚发性AD的高风险因子。该突变体导致缺乏功能的截短TREM2蛋白表达，从而导致对Aβ清除能力降低。
TREM2在AD的Aβ和Tau蛋白病理过程中起重要作用。AD模型小鼠的单细胞RNA测序显示“disease-associate microglia”（DAM）和“microglial neurodegenerative phenotype”（MGnD）两者的特点表现为TREM2激活和APOE高水平表达。小胶质细胞通过TREM2与Aβ结合，并限制磷酸化Tau病理范围。TREM2功能丧失导致Aβ淀粉斑处小胶质细胞数量减少，Aβ沉积量的增加。此外，TREM2的缺失也会促进Aβ存在下病理Tau的累积。
TREM2调控小胶质细胞参与Aβ病理过程
TREM2参与脑卒中小胶质细胞表型转化脑卒中是全球第二大死亡原因，是由大脑供血动脉(颈动脉和椎动脉)狭窄或闭塞和大脑供血不足引起的脑坏死。脑卒中主要分为出血性脑卒中和缺血性脑卒中，其中缺血性约占80%-85%，出血性约占15 - 20%。研究表明，脑缺血会导致细胞坏死，还会产生活性氧（ROS）并释放炎症介质，如细胞因子和趋化因子，从而导致小胶质细胞的活化，引起神经炎症、脑水肿、加重血脑屏障(BBB)损伤，导致更多的神经元死亡。神经炎症的加重被认为是缺血性脑卒中的致命发病机制，中枢神经系统对神经炎症的免疫调节是一种可行的替代治疗方法。小胶质细胞是脑卒中后最早激活、持续时间最长的免疫细胞，参与了脑卒中后几乎所有的病理反应。
近日，广州中医药大学和协和医院团队总结了TREM2在卒中后小胶质细胞的功能变化，并发现TREM2对能量代谢有重要影响，负责介导脑卒中后小胶质细胞吞噬作用和抗炎功能，表明TREM2是一个潜在的治疗脑卒中的靶点。
根据小胶质细胞的胞外环境，小胶质细胞分化为两种不同的表型，经典激活表型M1和替代激活表型M2。M1释放炎症介质，如IL-1β，TNF-α， NO和ROS，可清除潜在病原体。然而，小胶质细胞持续过度激活的结果是产生过多的促炎介质，从而创造一个细胞毒性环境，最终可能导致神经元丢失和认知功能下降；M2小胶质细胞促进组织修复和细胞外基质重建，释放抗炎细胞因子，维持体内环境平衡，因此，M2表型由于其吞噬活性和抗炎作用被认为具有神经保护作用。
研究表明，TREM2参与了缺血性脑卒中小胶质细胞M1向M2的表型转化及小胶质细胞介导的神经炎的调控。脑卒中过程中涉及小胶质细胞的激活，以及TREM2的结构和功能改变，包括抗炎、调节细胞生存、促进代谢、改善吞噬功能等。在大脑中动脉闭塞(MCAO)小鼠模型中，TREM2促进小胶质细胞从促炎M1表型向抗炎M2表型转化。全身注射TREM2激动剂或TREM2慢病毒直接进入脑室可增强小鼠的神经保护作用，提示TREM2可调节脑卒中小胶质细胞的表型，并可能影响脑卒中小鼠的短期预后。
脑卒中后小胶质细胞表型转化对TREM2表达的影响
小结TREM2作为一种新的小胶质细胞表型调控因子，在AD的Aβ和Tau蛋白病理过程起到重要作用，是治疗AD的一个有潜力的靶点。此外，TREM2在缺血性脑卒中中可能存在具有潜在意义，越来越多的证据证明TREM2通过减轻实验性缺血性脑卒中的神经炎症，具有较强的神经保护作用，TREM2为小胶质细胞调控缺血性脑卒中提供了一个有吸引力的靶点，有望成为潜在治疗策略。当然，TREM2在缺血性脑卒中中的表达及其作用机制的时间动力学仍需进一步研究。ACROBiosystems已开发TREM2系列蛋白，生物活性经anti-TREM2抗体及APOE结合验证，欢迎咨询订购~
☞TREM2与anti-TREM2抗体结合
经ELISA验证， Human TREM2, His, Tag (Cat. No. TR2-H52H5) 可以与Anti-TREM2 Antibody, Human IgG1特异性结合，线性区间为0.3-2 ng/mL (QC检测)。
☞TREM2与APOE抗体结合
经BLI检测， 转载在Protein A 生物传感器上的Human TREM2, Fc Tag (Cat. No. TR2-H5254) 可以特异性结合Human Apolipoprotein E, His Tag (Cat. No. APE-H5246)，亲和力常数为 106 nM (ForteBio Octet Red96e)。
推荐往期阅读：【靶点新势力】TREM2在AD、肥胖症、癌症治疗潜力不容小觑点击了解Aneuro——脑与神经蛋白
ACROBiosystems
inquiry@acrobiosystems.com
15117918562
（备注：姓名+公司）
参考文献：
1. Paasila PJ, Aramideh JA, Sutherland GT, Graeber MB. Synapses, Microglia, and Lipids in Alzheimer's Disease. Front Neurosci. (2022), https://doi.org/10.3389/fnins.2021.778822.
2. Shi Y, Holtzman DM. Interplay between innate immunity and Alzheimer disease: APOE and TREM2 in the spotlight. Nat Rev Immunol. (2018). https://doi.org/10.1038/s41577-018-0051-1
3. Wen-yu Ma， Sha-sha Wang， Qing-lin Wu， Xin Zhou， Shi-feng Chu， Nai-hong Chen， The versatile role of TREM2 in regulating of microglia fate in the ischemic stroke， International Immunopharmacology（2022）， https://doi.org/10.1016/j.intimp.2022.108733.